Najbolj razširjena metoda kemične sinteze oligonukleotidov temelji na P(III)-fosforamiditni sintezi, pri kateri je po vsakem ciklu dodajanja novega nukleotida nujen dodatni oksidacijski korak, navaja vir. Pri tem postopku, ki ga strokovni viri opisujejo kot osrednji za sodobno molekularno biologijo, diagnostične teste in terapije na osnovi nukleinskih kislin, se uporabljajo gradniki, zelo občutljivi na vlago, kar povečuje tehnično zahtevnost in tveganje za napake pri sintezi oligonukleotidov.